Depresszió - okok, tünetek, kezelési lehetőségek

Ez a megközelítés a depressziót a különböző központi idegrendszeri ingerületátvivő anyagok (azaz neurotranszmitterek) megváltozott működésével magyarázza. Az antidepresszív terápiában használt gyógyszerek nagyrészt ezeket az eltéréseket célozzák. A neurotranszmitterek olyan molekulák, melyek kémiai üzeneteket közvetítenek az idegsejtek és egyéb sejtek közt. A célsejt lehet egy másik neuron, izomsejt vagy akár valamely mirigy is. Az emberi szervezetben száznál is több ingerületátvivő ismert. ⁷ A neurotranszmitterek működése egymástól nem független, hanem együttesen szabályozzák az élettani funkciókat, egymás hatásait kölcsönösen befolyásolva, bonyolult rendszert képezve. Ezért nem tehetünk felelőssé egyetlen molekulát a depresszió vagy szorongás kialakulásáért, sokkal célszerűbb egyfajta felborult egyensúlyként tekinteni a kérdésre. Depresszió vonatkozásában a leggyakrabban emlegetett neurotranszmitterek a szerotonin, dopamin és noradrenalin, melyeknek általában csökkent szintje jellemzi a betegséget ⁸. A gamma-aminovajsav (azaz GABA) jelátviteli út alulműködését pedig a szorongás kialakulásával hozzák összefüggésbe. Rajtuk kívül egyéb neurotranszmitterek is hozzájárulnak a pszichés tünetek alakulásához, az alábbiakban áttekintjük a legfontosabbakat.

• A szerotonin számos élettani folyamatot szabályoz, például a kognitív funkciókat , a cirkadián ritmust, a fájdalomérzékelést, a gasztrointesztinális szekréciót és perisztaltikát, valamint a véralvadást és a kardiovaszkuláris működést is. ⁹
• A dopamin a jutalmazási rendszer fontos közvetítője. Szerepet játszik a motiváció, koncentráció, figyelem fenntartásában, emlékezetben, tanulási folyamatokban, valamint az alvás és a hangulat szabályozásában is.
• A noradrenalin az éberség, figyelem, koncentráció, döntéshozatal és memória megfelelő működéséhez elengedhetetlen. Emellett az akut stresszreakció, az ún. flight or fight reakció egyik közvetítője. Emeli a vérnyomást és a pulzust.
• A gamma-aminovajsav a legelterjedtebb gátló neurotranszmitter. A szorongás, irritabilitás, koncentráció, alvás, hangulat szabályozásában van szerepe, illetve görcsrohamok kialakulásában. A szorongáscsökkentő gyógyszerek, bizonyos epilepsziában használatos gyógyszerek, illetve az alkohol is a GABA-rendszereken hatnak.
• A glutamát a legnagyobb mennyiségben előforduló ingerületátvivő molekula a központi idegrendszerben. A kognitív funkciók fenntartásában, úgy mint a gondolkodás, tanulás és memória szabályozásában van szerepe. A glutamát kulcsfontosságú a pszichés betegségeket kísérő sejtpusztulás folyamatában is. ¹⁰
• A hisztamin a szervezet immunvédekezésének fontos része, de neurotranszmitter funkciója is van. Az étvágy, az éberség, a motiváció és az alvás-ébrenlét szabályozásában játszik szerepet. Mind a hiánya, mind a többlete pszichés tünetekben nyilvánulhat meg. Alacsony szintje állhat fáradtság, aluszékonyság hátterében, túl magas szintje pedig feszültséget, szorongást, pánikot, alvászavart vagy akár deperszonalicációs, derealizációs élményeket is okozhat. Ezen kívül a programozott sejthalál (egy természetes sejtélettani funkció) folyamatára is hatással van, így az idegsejtek pusztulását vagy túlélését is képes befolyásolni ¹¹. A hisztaminról további információk egy korábbi cikkünkben olvashatók.
• Az acetilkolin számos funkciót lát el mind a központi, mind a vegetatív idegrendszerben. Többek közt a szívfrekvencia, vérnyomás, bélműködés, izomműködés, memória, motiváció, libidó, alvás és tanulás folyamataira van hatással. ⁷
• Az oxitocin kulcsfontosságú a női és férfi reproduktív folyamatokban, szüléskor a méh összehúzódásait váltja ki, ill. elősegíti a szoptatást. Ugyanakkor stressz esetén ellensúlyozza annak káros hatásait, fokozza a kötelékteremtő és érzelmi kontaktusra való hajlamot. Meleg, társas kapcsolatok átélése, a bőr érintése esetén oxitocin szabadul fel. Létezik a stresszválasznak egy úgynevezett “gondoskodó-oltalmazó” típusa ¹², mely az oxitocin (és vazopresszin) által szabályozott, és a sokszor emlegetett fight or flight reakción túl az utód oltalmazására való törekvést is magában foglalja. Az anya-gyermek kapcsolatokban jellemző szeparációs szorongásnak is ez a gyökere, de felnőtt kapcsolatainkban is szerepet játszik. Depressziós emberekben alacsonyabb oxitocin szinteket találtak, szorongásos tünetek esetén viszont magasabbakat. ¹³

Stresszhatásokra mind a HPA-tengely (azaz a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-tengely), mind a szimpatikus idegrendszer aktiválódik.

• A HPA-tengely aktivitása során a hipotalamuszban kortikotropinfelszabadító hormon (CRH) termelődik, amely az agyalapi mirigy (hipofízis) elülső lebenyéből származó adrenokortikotrop hormon (ACTH) felszabadulását serkenti. Az ACTH pedig fokozza a kortizol kibocsátását a mellékvesekéregből.
• A szimpatikus idegrendszer aktiválódása katekolaminok, azaz noradrenalin és adrenalin felszabadulásához vezet a mellékvesevelőből. Hangulati zavarokban a vegetatív idegrendszer egyensúlya felborul: a szimpatikus aktivitás túlsúlyba kerül a paraszimpatikussal szemben.

A stresszválasz kialakításán kívül mind a kortizol, mind a katekolaminok az immunrendszert és a gyulladásos folyamatokat is befolyásolják. Immunszupresszáns hatással rendelkeznek, gátolják a fehérvérsejtek mozgását, aktivitását, valamint a gyulladásos citokinek termelődését, sőt akár az immunsejtek pusztulását is okozhatják. A kapcsolat kétirányú: a gyulladásos citokinek is képesek aktiválni a HPA-tengelyt és a szimpatikus idegrendszert. Ez történik pl. fertőzések vagy sérülések esetén. A depresszió nemcsak a kortizol emelkedett szintjével, hanem gyakran glükokortikoid-rezisztenciával is társul. A stressz (különösen a korai életkorban, beleértve az anyai stresszt a méhen belüli időszakban) befolyásolja a glükokortikoidok (így a kortizol) iránti érzékenységet, tehát csökken az immunfolyamatok kortizol általi szabályozhatósága is. Vagyis a korábban bemutatott immunszuppresszív hatás nem megfelelően érvényesül, ez vezethet a gyulladásos, esetleg autoimmun betegségek megnövekedett arányához a depresszióban szenvedők körében. ²

Az utóbbi években egyre több bizonyíték gyűlt össze a depresszió és a gyulladás kapcsolatáról. Súlyos depresszióban számos esetben figyelték meg a gyulladásos markerek emelkedett szintjét és az immunrendszer rendellenes működését, amely érinti mind a sejtes mind a humorális immunválaszt ². Akinél a gyulladásos paraméterek emelkedettek (a depresszióban szenvedők kb. egynegyede), az antidepresszív terápiára kevésbé mutatnak javulást ¹⁴. Az inflammatorikus folyamatok forrása gyakran egy fertőzés (lokalizált vagy szisztémás), esetleg autoimmun betegség, sőt túlsúly ^14–15 esetén a zsírszövet sejtjei által termelt metabolitok is előidézhetik. Gyulladás hatására bizonyos mediátor molekulák szintje megemelkedik a vérben. Rengeteg ilyen mediátor ismert (pl. CRP, IL-6, TNF, IL-10, TGF-β stb.), melyek szerteágazó funkciókat töltenek be a folyamat irányításában. Érdekesség, hogy depresszióban nemcsak a proinflammatorikus, de bizonyos anti-inflammatorikus markerek (pl. TGF-β és IL-10) is fokozott aktivitást mutatnak, sőt mindent egybevéve, a különböző gyulladásos mediátorok nettó hatása inkább gyulladáscsökkentő tendenciát mutat. A gyulladásgátló citokinek jelentősége depresszióban egyelőre kevésbé tisztázott, de összefüggésben lehet a sejtes immunválasz csökkent működésével. Ez egybecseng azzal a tapasztalattal, hogy a depressziót gyakran immunszuppresszió kíséri. Tehát általánosságban inkább egy immunológiai diszreguláció jellemző, amelyben egyszerre van jelen a fokozott citokintermelés és a sejtes immunválasz elégtelensége. Ezeket a folyamatokat a betegség stádiuma, a megelőző gyógyszeres kezelés, vagy akár az életkor is befolyásolhatja. ² A depresszió különböző altípusaihoz különböző gyulladásos profilok társulnak. A magasabb TNF-szint atipikus jellegzetességekkel, nagyobb súlyossággal, krónikus lefolyással hozható összefüggésbe ².Emelkedett CRP-szint gyakrabban jár együtt fáradtsággal, fokozott étvággyal, megnövekedett alvásigénnyel, rossz hangulattal, míg az IL-6 magasabb szintje inkább csökkent étvággyal, rosszabb alvással, fáradtsággal és fokozott öngyilkossági rizikóval társul. ¹⁴ Az a tény, hogy a major depresszió az immunválasz diszregulációjával jár együtt, felveti a kérdést, hogy a depressziós betegeket jobban érintik-e a fertőzések vagy autoimmun betegségek, mint az általános populációt. A fertőzések relatív kockázata akár 60% is lehet egyetlen depressziós epizódot követően, míg négy vagy annál több epizód esetén ez a kockázat már 80% fölé is emelkedhet ¹⁶. Mindez fordítva is igaz, azaz különböző vírusos és bakteriális fertőzések (pl. gasztroenteritiszhez kapcsolódó vírusok, influenzavírus, herpeszvírus, Epstein-Barr-vírus, citomegalovírus, Lyme-kór) depressziós tünetekkel járnak. ² Hasonló a helyzet az autoimmun betegségekkel is. A depresszióban szenvedőknél megnő az autoimmun betegségek (pl. reumatoid artritisz, szklerózis multiplex, gyulladásos bélbetegség, szisztémás lupus erythematosus) kialakulásának kockázata. És fordított összefüggést is találtak: az autoimmun betegségekben szenvedőknél kifejezetten magas a depresszió aránya, ráadásul az antidepresszív terápiára is kevésbé reagálnak. Viszont immunszuppresszív terápia hatására gyakran javulást tapasztalnak a hangulati tüneteikben is. ² Miként lehet hatással a gyulladás a viselkedésünkre? Egyrészt fertőzések során a nem specifikus immunrendszer oxidatív- és nitrozatív gyököket termel, melyek károsítják többek közt a triptofán és tirozin aminosavakat, de a neurotranszmitterek előállításában fontos enzimeket is, pl. a szerotonin képződéséért felelős triptofán-hidroxilázt ^17–18. Így a különböző ingerületátvivő anyagok (pl. szerotonin, dopamin, noradrenalin) illetve hormonok (tiroxin, melatonin) képződése zavart szenved. Másrészt a különböző citokinek számos folyamatot indítanak el a szervezetünkben. Többek közt növelik a vér-agy-gát áteresztő-képességét, így a vérkeringésből -egyebek mellett- fehérvérsejtek és gyulladásos mediátorok is bejutnak az agyba ². Ennek következtében a mikrogliák (agyi immunsejtek) aktivitása fokozódik, aminek eredményeképp további citokinek szabadulnak fel, károsodnak a GABA-erg neuronok, és a szerotoninszintézis is zavart szenved ¹⁹. Rendes körülmények között a szerotonin egy esszenciális aminosavból, a triptofánból szintetizálódik triptofán-hidroxiláz enzim segítségével. Ha viszont egy másik enzim, az indolamin-2,3-dioxigenáz (röviden IDO) aktiválódik, akkor a triptofán egy másik metabolikus úton, úgynevezett kynureninek képződésében használódik fel. Ezt nevezik “kynurenin-útvonal”-nak. A kynureninek közt vannak neurotoxikus és neuroprotektív molekulák is. Az IDO-enzimet különböző gyulladásos mediátorokon kívül a pszichés stressz vagy a kortizol is képes aktiválni ². Amennyiben tartósan aktív marad, a szerotonin mennyisége csökken, a keletkező kynureninek közt pedig többségbe kerülnek a neurotoxikus molekulák, melyek az idegsejtek pusztulását okozzák. A GABA-erg neuronok működési zavara, valamint egyes gyulladásos citokinek is az idegsejtek pusztulásához vezethetnek. Ezek a folyamatok együttesen súlyos károkat képesek okozni a különböző idegi pályák működésében. Az érzelemszabályozásban, a jutalmazási rendszerben, a kognitív kontrollban és az önértékelésben résztvevő agyterületek megváltozott működése depresszióval és szorongással összefüggő tünetekhez, viselkedéshez vezet. ¹⁹

A hangulati zavarok gyakran jelentkeznek együtt különböző anyagcserét érintő rendellenességekkel, mint az elhízás, cukorbetegség vagy szív-és érrendszeri betegségek ²⁰. Ennek oka az lehet, hogy a kialakulási útvonalaikban számos közös pont van: a gyulladás, a HPA-tengely érintettsége, az oxidatív stressz, a vérlemezkék kóros működése, a perifériás hormonok (szerotonin, noradrenalin, dopamin, ghrelin, leptin stb.) rendellenességei, alvási szokások megváltozása, vagy a mikrobiom eltérései. ^21–22 A depresszióban szenvedők étrendje gyakran kalóriában, szénhidrátokban és koleszterinben gazdagabb ²¹, ugyanis magas szénhidráttartalmú ételek fogyasztása átmenetileg javíthatja a hangulatot, mert aktiválja az agyi opioid rendszert, és ezzel örömérzetet vált ki. Az étvágy más folyamatok következtében is fokozódik. Az alvászavar -ami depresszióban gyakori tünet- befolyásolja a glükóz-anyagcserét, és megborítja az étvágyat szabályozó hormonok (ghrelin és leptin) egyensúlyát, sőt még a vér-agy gát áteresztőképességét is növeli. ²⁰ Gyulladásos mediátorok szintén mérséklik a leptin étvágycsökkentő hatását (kialakulhat leptinrezisztencia), így elősegítik a táplálékfelvételt. A megnövekedett zsírszövet pedig önmagában is serkenti a gyulladásos folyamatokat, amivel közvetve az étvágy növekedését okozza. Végeredményben túlsúly esetén az étvágy még tovább fokozódik ¹⁴. A ghrelinnek, leptinnek és egyéb bélpeptideknek a bél-agy tengely kommunikációjában egyéb tekintetben is fontos szerep jut, amiről a későbbiekben még lesz szó. Ezek a neurobiológiai mechanizmusok együttesen emelik az elhízás és a depresszió együttes megjelenésének kockázatát. Az elhízás, a stressztengely tartós aktivációja, a gyulladásos citokinek jelenléte mind az inzulinrezisztencia kialakulásának valószínűségét növelik. Az inzulinrezisztenciában viszont romlik az agy glükóz-anyagcseréje, funkcionális glükózhiány alakul ki, amely idegsejt-károsodást okoz, és hozzájárul a neuroinflammáció fenntartásához. ¹⁵ Felmerül a lehetősége, hogy létezik a depresszión belül egy úgynevezett metabolikus alcsoport, akiknél nagyobb valószínűséggel alakul ki inzulinrezisztencia és egyéb anyagcsere-betegségek. Ugyanis az inzulinrezisztenciára utaló markerek jellemzően azok esetében kórosak, ahol a depresszió tünetei közül a túl sok alvás, a fokozott étvágy és a súlygyarapodás jellemző. Ebben az alcsoportban viszont nemcsak az akut depressziós epizód idején, hanem az antidepresszáns kezelést követően (függetlenül annak hatékonyságától) is kórosak maradnak a inzulinrezisztenciára vonatkozó paraméterek ²³. Ők azok tehát, akik az anyagcsere-folyamatokat támogató terápiás megközelítésekből a leginkább profitálhatnak. Ez nemcsak gyógyszeres kezelést jelent, hanem számukra az étrend alakítása és a rendszeres testmozgás bevezetése különösen hasznos lehet. A depresszió és a szív-érrendszeri betegségek kapcsolata is régóta ismert. A vérlemezkék a véralvadási folyamat kulcsfontosságú szereplői, amelyek szorosan kapcsolódnak a szerotonin-rendszerhez. Jelentős biokémiai hasonlóságot mutatnak a szerotonerg idegsejtekkel, tehát azokban az esetekben, amikor a szerotonin-rendszer működése valamiért sérült (ami depresszióban gyakori), számíthatunk a vérlemezkék rendellenes működésére is. A súlyos depressziós zavarban szenvedő betegek vérlemezkéiben fokozott aktivációs tendencia figyelhető meg, amely hozzájárulhat az emelkedett kardiovaszkuláris rizikóhoz. A gyulladásos folyamatok (amik depresszióban szintén gyakoriak) ugyancsak a vérlemezkék aktivációját idézik elő. ²¹ Bizonyos mikro- és makrotápanyagok hiányában (pl. B-vitaminok) visszaszorulhat az ingerületátvivők szintézise, viszont a káros hatású homocisztein szintje emelkedik. A hiperhomociszteinémia a depressziós betegeknél gyakori lelet, mely aztán további szövődménykhez vezet, például szintén fokozza a szív-érrendszeri rizikót, és tovább rontja az anyagcsere-folyamatokat. ²¹

Az olyan étrend, amely nem biztosít elegendő, megfelelő minőségű tápanyagot, kockázati tényezője lehet a pszichés zavarok kialakulásának, így a megelőzésben fontos szempont ^{8, 24}. Az alábbiakban áttekintjük a táplálkozás legfontosabb sarokköveit a hangulati betegségek szempontjából.

Makrotápanyagok

Szénhidrátok A szénhidrátok fontos szerepet játszanak szervezetünk működésében, többek közt a hangulatot és a viselkedést is befolyásolják. A szénhidrátban szegény étrend fogyasztása hajlamosít a depresszió előidézésére, mivel a jó közérzetet elősegítő agyi ingerületátvivő molekulák (pl. szerotonin) termelődését a szénhidrátban gazdag ételek váltják ki. Az alacsony glikémiás indexű élelmiszerek, mint például egyes gyümölcsök és zöldségek, inkább mérsékelt, de tartós kedvező hatást gyakorolnak a hangulatra és az energiaszintre, mint a magas glikémiás indexű élelmiszerek (pl. az édességek), amelyek általában azonnali, de átmeneti enyhülést biztosítanak. ²⁵ Fehérjék A fehérjék aminosavakból felépülő molekulák, az élet fontos építőkövei. 12 aminosavat a szervezet maga állít elő, a fennmaradó 8-at (esszenciális aminosavak) pedig a táplálékkal kell biztosítani. A jó minőségű fehérjében gazdag élelmiszerek közé tartoznak pl. a húsok, és a tojás. A növényi fehérjék nem tartalmaznak minden esszenciális aminosavat kellő mennyiségben. A fehérjebevitel és ezzel együtt az egyes aminosavak befolyásolhatják az agyműködést és a mentális egészséget. Az agyban található neurotranszmitterek és egyéb neuroaktív anyagok közül sok aminosavakból készül. A dopamin/noradrenalin például tirozinból, a szerotonin/melatonin pedig triptofánból keletkezik. Ha pl. triptofánból hiány van, nem lesz kielégítő a szerotonin szintézise, ami többek közt hangulati tünetekhez vezet ²⁵. Viszont mivel más aminosavak versenyezhetnek a triptofánnal az agysejtekbe történő felszívódásért, a megnövekedett fehérjefogyasztás nem feltétlenül eredményez magasabb triptofánszintet az agyban, ráadásul a triptofán metabolizmusát számos egyéb tényező (pl. gyulladásos folyamatok, különböző mikrotápanyagok, bélflóra összetétele, stb.) is befolyásolhatja. Tehát nem állíthatjuk, hogy a megnövelt aminosav- vagy triptofánbevitel véd a depresszió ellen ⁴. Sőt, az aminosavak túlzott felhalmozódása akár káros is lehet. ²⁵ Zsírok A zsírsavak élettani hatásai típusaiktól függően változnak. A telített zsírokban gazdag élelmiszerek fogyasztása károsíthatja a kognitív funkciókat, míg a telítetlen zsírokat tartalmazó élelmiszerek előnyösebbek lehetnek. ²² A többszörösen telítetlen zsírsavakat (pl. omega-3,-6 zsírsavak) az emberi szervezet nem képes saját maga szintetizálni, ezért azokat étrendileg szükséges bevinni. Sokrétű hatást fejtenek ki a neuronok fejlődésére, szerkezetére és működésére. Az omega-3 zsírsavak gyulladáscsökkentők, védenek az oxidatív károsodásokkal szemben, javítják a neuroplaszticitást a BDNF-szintek modulációja révén, és elősegítik a kulcsfontosságú neurotranszmitterek működését ²⁶. Az omega-3 zsírsavak alacsonyabb szérumszintje összefügg az öngyilkossági kísérletek és súlyos depressziós epizódok kialakulásának magasabb kockázatával. ^{8, 27}

Mikrotápanyagok

A tudományos eredmények nem egységesek a mikrotápanyagok és a mentális egészség összefüggésében. Ennek valószínűleg az az oka, hogy nagyon összetett szabályozási folyamatokról van szó. Mindenesetre az alábbiakban tárgyalt nyomelemek és vitaminok hiányának lehet szerepe a depresszió és szorongás kialakulásában. ⁴ B-vitaminok (B6, B12, folsav) A B-vitaminok, köztük a folsav/folát (azaz a B9-vitamin), B6 és B12 csökkent szintjének egyik tünete lehet a depresszió. Hiányuk esetén a szerotonin, dopamin és noradrenalin szintézise zavart szenved, a homocisztein szintje emelkedik, neurotoxikus folyamatok indulhatnak el ²⁴. A B12 továbbá hatással van az acetilkolin neurotranszmitter termelődésére is ²⁸. A B-vitaminok szükségesek a mitokondriumok megfelelő működéséhez is. Az alacsony folsav- és B12-szinteket továbbá összefüggésbe hozták az antidepresszánsokra adott rosszabb válasszal ⁸. Viszont több olyan vizsgálati eredmény is napvilágot látott, melyben nem találtak összefüggést a B12 és a depresszió között, sőt olyan is, ahol azt találták, hogy a magas B12 szint emelkedett depressziós kockázattal jár ²⁷. Tehát a B-vitaminok szerepe a depresszió kialakulásában egyelőre nem teljesen tisztázott. D-vitamin A D-vitamin egy zsírban oldódó vitamin, amely napfény hatására keletkezik a bőrünkben, valamint élelmiszerekkel vagy étrendkiegészítőkkel tudjuk bevinni szervezetünkbe. Egyre szélesebb körben igazolt a különböző betegségek -köztük a mentális betegségek- kialakulásában betöltött szerepe. A depresszió kockázata jelentősen emelkedett a D-vitamin-hiányos embereknél ²⁷. Több folyamat is magyarázhatja a jelenséget. Az egyik a D-vitamin-receptorok jelenléte az agykéreg és a limbikus rendszer különböző részein, amely a memória és az érzelmek szabályozásért felelős. A D-vitamin továbbá a BDNF, szerotonin, dopamin és noradrenalin termelését is befolyásolja⁸. Ezenkívül az oxidatív stresszel szembeni védekezéshez és gyulladáscsökkentő folyamatokhoz is hozzájárul. ²⁹ E-vitamin Az E-vitamin is zsírban oldódó vitamin, az étrenddel bevitt mennyisége általában fedezi a szükségleteket. Éhezésben, nagyon alacsony zsírtartalmú étrend esetén vagy zsírfelszívódási zavarban előfordulhat a hiánya, melynek tünete lehet koordinációs zavar, izomgyengeség, vérszegénység ³⁰. Antioxidáns hatású vegyület, mely szerepet játszik a stresszből eredő oxidatív károsodások mérséklésében, valamint részt vesz a mitokondriális folyamatokban. ^31–32 C-vitamin A C-vitamin (aszkorbinsav) egy vízben oldódó, az E-vitaminhoz hasonlóan antioxidáns hatású vegyület, amelynek alacsonyabb szintje kapcsolatba hozható a depresszióval. A C-vitamin potenciális antidepresszáns hatásait annak köszönheti, hogy segíti az E-vitamin újrahasznosítását, befolyással bír a különböző ingerületátvivők működésére, valamint hozzájárul a gyulladásos folyamatok csökkentéséhez. ³³ Vas A vashiány a legelterjedtebb tápanyaghiány világszerte, mely fáradtság, izomgyengeség, csökkent erőnlét, a hangulat, a tanulási és memória-funkciók romlása képében jelentkezhet. ³⁴ Ennek magyarázata, hogy a vas számos létfontosságú funkcióhoz szükséges. Jelenléte fontos többek közt az oxigénszállításhoz, a DNS-szintézishez, a mitokondriális energia-anyagcseréhez, az immunrendszer működéséhez, de még az agyi neurotranszmitterek megfelelő szintéziséhez is ³⁵. Szerepet játszik a szorongásos tünetek kifejlődésében (a GABA- és glutamát-rendszerek befolyásolása révén), valamint szükséges a dopamin, szerotonin és noradrenalin képződéséhez is. Szabályozza a BDNF termelődését, így a neuroplaszticitást is befolyásolja. Gyulladásos folyamatokban a vas agyi hozzáférhetősége csökken, így az agyban funkcionális vashiány alakulhat ki, ezzel tovább rontva a tüneteken. ³⁴ Az agy megfelelő működését azonban a vasfelesleg is aláássa ³⁵. Az agyi vasfelhalmozódás oxidatív stresszt jelent az idegsejtek számára, és végső soron sejthalált (“ferroptózist”) okozhat ³⁴. A vér-agy gát rendes körülmények között megvédi az agyat a túlzott vasbeáramlástól, tehát egy felnőtt ember szervezete egy kisebb mértékű vasfelesleget tud kompenzálni. A vastúlterhelés okozta idegrendszeri károsodásra újszülöttkorban és időskorban nagyobb a kockázat, mivel az agyba történő vasbeáramlás mértéke az élet korai és késői szakaszában megnő. ³⁵ A pszichés tünetek és a vasanyagcsere közötti kapcsolat gyakran fel nem ismert állapot, pedig nagy jelentősége lehet a depressziós és szorongásos zavarokban ³⁶. A “ködös agy” (terhességben és gyermekágyas időszakban a „mummy brain”), a fáradtságérzet, tanulási és koncentrációs zavarok, szorongás és alvászavar, hangulati eltérések esetén érdemes gondolni rá - még vérszegénység fennállása nélkül is. ³⁴ Magnézium A magnézium több mint 300 sejten belüli folyamatban vesz részt ²⁴. Az elégtelen magnéziumszintek változásokat idéznek elő a központi idegrendszer működésében, különösen a limbikus rendszerben és az agykéregben lévő glutamát-rendszerekben. A magnéziumhiány közvetett módon az idegsejtek károsodásához, akár pusztulásához is vezethet. Ezen kívül hatással van a HPA-tengely működésére is ⁸. Hiányában többek közt hangulati tünetek, alvászavar alakulhat ki. Cink Az agy rendkívül nagy mennyiségben tartalmaz cinket a többi szervünkhöz képest. ²⁷ Csak úgy, mint a magnézium, a cink is több száz sejten belüli folyamathoz szükséges. ²⁴ Befolyásolja a HPA-tengely működését, a sejtes immunválaszt, a BDNF expresszióját a limbikus rendszerben és az agykéregben, valamint hatással van a szerotoninerg és egyéb jelátviteli utakra, valamint saját maga is képes ingerületátvivőként működni. Ezen kívül gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik ⁸. Hiánya neurológiai és pszichés tüneteket eredményezhet, úgy mint ingerlékenység, hangulatváltozások és kognitív funkciózavarok. ²⁴ Szelén A szelén egy esszenciális nyomelem, amely számos szelenoprotein megfelelő működéséhez szükséges. Ilyen szelenoproteinek vesznek részt az idegrendszer oxidatív stresszel szembeni védelmében is ⁸. Emellett a szelén hatással van a szerotonin-, dopamin- és noradrenalin- rendszerek működésére. Fontos szerepe van továbbá a pajzsmirigyfunkciók fenntartásában ²⁷, ami hozzájárul az anyagcsere-folyamatok optimális működéséhez és a mentális egészség megőrzéséhez. Réz A réz szerepet játszik a mitokondriális folyamatok révén az energia-anyagcserében, valamint immunfunkciós és idegrendszeri hatásokkal is rendelkezik. Részt vesz a hisztamin-anyagcserében ³⁷, valamint az oxidatív stresszel szembeni védekezésben ²⁷. A dopamin noradrenalinná történő átalakulása réz jelenlétében történik. Ezen kívül különböző idegi növekedési faktorok (BDNF, NGF) aktivitását is támogatja. Ezen folyamatok révén tehát részt vesz a tanulási és memória folyamatok megfelelő működésében és a neuroplaszticitás fenntartásában. Viszont nem csupán a rézhiány, hanem a rézfelesleg, vagy a réz nem megfelelő hasznosulása (pl. A-vitamin hiányában) is befolyásolhatja az agyműködést. Ugyanis több tudományos vizsgálat során is azt találták, hogy nem a csökkent, hanem az emelkedett rézszint hozható összefüggésbe depressziós tünetek kialakulásával. ⁸ Kalcium A kalcium szerepe a depresszió kialakulásában több folyamatban is tetten érhető. Egyrészt a kalcium is részt vesz a HPA-rendszer szabályozásában, azaz a stresszválaszban, ezen kívül befolyással bír a szerotonin szintézisére is. A kalciumionok koncentrációja nagyon fontos tényező a sejtek megfelelő működésének fenntartásában, az inger-válasz reakciók kialakításában, így a kalcium széles körű hatást gyakorol a sejtműködésre, ami értelemszerűen az érzelemszabályozást is érinti ³⁸. Kalciumhiány kiegyensúlyozott étrend mellett ritkán szokott megjelenni. Lítium A lítiumot egyelőre nem tartják számon az esszenciális mikrotápanyagok közt, mégis rendkívül jótékony az emberi egészség szempontjából ³⁹. Napjainkban leginkább a pszichiátriai alkalmazásáról ismerjük, ahol hangulatstabilizátorként szerepel bipoláris zavarok esetén. A gyógyszer, amit ilyenkor alkalmaznak, magas dózisban (100-200 mg) tartalmaz lítiumot ⁴⁰, ami potenciálisan toxikus hatásai miatt szoros laborkontrollt igényel. Viszont számos bizonyíték utal arra, hogy ennél sokkal alacsonyabb dózisokban, nyomelemként tekintve rá, nem csak a mentális zavarral élők nyerhetnek az alkalmazásával. ⁴¹ A lítium összetett és sokrétű hatással van az emberi szervezetre, különösen az idegrendszerre és az immunrendszerre, vagy akár a reproduktív ⁴² funkciókra is. Hangulatstabilizáló tulajdonsága mellett úgy tűnik, van egy öngyilkosságmegelőző hatása is, valamint csökkenti az agressziót és az impulzivitást ⁴³, és képes a cirkadián ritmus újraszinkronizálására. Különböző sejten belüli folyamatokat befolyásol, valamint számos neurotranszmitter működését modulálja. A BDNF-jelátviteli út serkentésével elősegíti új idegsejtek képződését és növekedését, valamint szerepet játszik az idegsejtek oxidatív stresszel szembeni védelmében. A vitamintranszport, különösen a B12 és a folsav agyba történő szállításának serkentése is hozzájárulhat a lítium kedvező hatásaihoz. Ezen túl befolyással bír a HPA-tengely működésére. A lítium továbbá összetett immunmoduláló hatással is rendelkezik, növeli a sejtes immunválasz aktivitását, és fokozza az IgG és IgM immunglobulinok szintézisét. ^40–41 Meg kell jegyezni, hogy a fenti összefüggések túlnyomó többségét magas, terápiás dózisok alkalmazása esetén figyelték meg. Nem egészen tisztázott, hogy a nyomelemként, kis mennyiségben bevitt lítium milyen mértékben fejti ki ezeket a hatásokat. Azt mindenesetre megfigyelték, hogy azokon a területeken, ahol az étrendileg (ivóvízzel) bevitt lítium mennyisége alacsonyabb, ott gyakoribbak az öngyilkosságok, impulzív, erőszakos bűncselekmények és a kábítószerhasználat. ³⁹

Létezik a depressziónak egy úgynevezett neurogén elmélete is, amely szerint az érzelmeket és a hangulatot szabályozó limbikus rendszerben bekövetkező strukturális változások közrejátszanak a tünetek kialakulásában. A leggyakrabban megfigyelt eltérés a prefrontális kéreg és a hippokampusz sorvadása. Ezeken a területeken az idegsejtek és gliasejtek megfogyatkozása jellemző. Ezen megfigyelések alapján a depresszió akár enyhe neurodegeneratív rendellenességként is felfogható. Bár úgy tűnik, hogy a sejtek sorvadása és elvesztése nehezen állítható helyre, szerencsére arra is van bizonyíték hogy ezek a folyamatok a stressz megszüntetésével és a depresszió kezelésével visszafordíthatók vagy megállíthatók. ¹⁰ Az idegsejtek fokozott sérülékenységéhez különböző jelátviteli utak zavara, genetikai és környezeti tényezők együttesen vezetnek. Az egyik fontos eltérés a glutamát jelátviteli út rendelenességei. A stressz vagy a glükokortikoidok serkentik a glutamát felszabadulását, az eltávolítását viszont gátolják. Az így fellépő magasabb glutamát szint sejtkárosodáshoz, szélsőséges esetben akár sejthalálhoz vezethet, különösen, ha egyéb káros genetikai vagy környezeti tényezőkkel párosul. ¹⁰ A másik fő tényező a növekedési faktorok csökkent szintje. Bár depresszióban több növekedési faktor is érintett, a legtöbb figyelem a BDNF-re (brain derived neurotrophic factor, azaz agyi növekedési faktor) irányult ¹⁰. Depresszióban szenvedőknél a BDNF alacsonyabb szintjeit találták. ²⁰ A BDNF fontos szerepet játszik a neuronok túlélésében és növekedésében, részt vesz a jelátviteli utak szabályozásában, és elengedhetetlen a tanulási folyamatokban valamint a memória fenntartásában. Széles körben megtalálható a központi idegrendszeren kívül is (pl. akár a bélben), szabályozza az anyagcserét és az energia-háztartást ⁴⁴. Csökkent szintje esetén (pl. genetikai mutáció révén) a hippokampusz és a prefrontális kéreg sorvadását figyelték meg, hasonlóan a krónikus stressz által okozott elváltozásokhoz. Bár a BDNF mutáció önmagában nem elegendő a depresszió kialakulásához, mindenképpen fokozott sérülékenységet jelent a stresszel szemben, és a hangulati és kognitív deficittel járó betegségek (pl. Alzheimer-kór, Parkinson-kór) kialakulásának nagyobb esélyét hordozza. ¹⁰ A depresszió neurogén elmélete némileg azonban ellentmondásos, mivel a depresszióhoz hasonló tünetek akkor is jelentkezhetnek, ha az idegsejtek száma nem csökken, illetve az antidepresszáns terápiára bekövetkező hangulati javulás sem mindig esik egybe a neuronok számának növekedésével. Elképzelhető, hogy a hangulati és kognitív eltérések inkább az idegsejtek kapcsolatainak összetettségével, minőségével és változékonyságával függnek össze, mint a sejtek számával önmagában. A depresszió neurogen hipotézisénél ezért talán jobb megközelítést ad a neuroplaszticitás és a mitokondriális működés vizsgálata. ⁴⁵

A közelmúlt tudományos eredményei rámutattak, hogy a depresszió kialakulásának egyik fontos pillére lehet a sejtek energia-háztartásának zavara. ^45–47 A sejteinkben található egy sejtszervecske, melyet mitokondriumnak nevezünk. A mitokondriumok a sejtek fő energiagyárai, erőművei. Testünk minden sejtje tartalmaz mitokondriumokat, ám az intenzív munkát végző sejtjeinknek sokkal több energiára van szükségük. Az agyunk -legfőképp az agyunk szürkeállománya- rendkívül energiaigényes sejtekből áll, melyek az energia tárolására viszont csak kevéssé képesek, így az erőműveik folyamatos, megfelelő működése kulcsfontosságú. Minden egyes idegsejtünk több ezer mitokondriumot tartalmaz. ⁴⁷ A mitokondriumok az energiatermelésen kívül egyéb fontos funkciókkal is rendelkeznek. Szerepet játszanak a sejtek stabilitásának fenntartásában, a reaktív oxigéngyökök szintjének szabályozásában és az apoptózis (azaz programozott sejthalál) irányításában. ⁴⁷ Depresszióban a mitokondriális funkciók károsodnak: csökken az ATP-szint (azaz az energia mennyisége), fokozódik az oxidatív gyökök termelése, gyulladáskeltő citokinek szabadulnak fel, és felgyorsul az apoptózis ⁴⁵. Emellett az idegsejtek regenerációja, új idegsejtek képződése is visszaszorul, ugyanis a neurogenezisben fontos növekedési faktorok (pl. a BDNF) hatásait is a mitokondriumok közvetítik ²⁶. Mivel az ingerületátvivő molekulák felszabadulása, és az általuk elindított válaszreakciók is mind energiaigényes folyamatok, így a neuronok közti kommunikáció is zavart szenved ⁴⁵. Mindezek a változások összességében az idegsejtek általános alkalmazkodóképességének (neuroplaszticitásának) csökkenését okozzák. A hangulatzavarok egyik új megközelítése szerint épp ez a csökkent alkalmazkodóképesség állhat a depresszió kialakulásának hátterében. ⁴⁷ Ezt az elképzelést támasztja alá, hogy depresszióban szenvedőknél gyakran észlelnek mitokondriális eltéréseket. És fordítva is igaz: a mitokondriális betegségekben szenvedők kb. felét hangulati zavarok is sújtják. Tehát a két betegség gyakran társbetegség. Azonban nem minden betegnél alakulnak ki depressziós tünetek, akiknél ugyanazok a mitokondriális génmutációk fordulnak elő, tehát a genetikai tényezők mellett egyéb környezeti hatások is szerepet játszanak. ⁴⁵ Ilyen környezeti hatás lehet például a krónikus stressz. A HPA-tengely aktivitása során felszabaduló kortizol kétfázisú szerepet játszik a mitokondriális funkciók szabályozásában. Akut esetben (tehát egy stresszhatás kezdetekor) jelentősen megnöveli a mitokondriális aktivitást, ezzel is segítve a sejtek és a szervezet alkalmazkodását a változó körülményekhez. Krónikus esetben (tehát a stresszhatás hosszan tartó fennállása esetén) azonban szerkezeti és működési rendellenességeket okoz a mitokondriumokban: fokozza a reaktív oxigéngyökök termelődését, végső soron pedig sejthalált okozhat az idegsejtekben, de a szervezet egyéb sejtjeiben is. ⁴⁷ Nemcsak a stressz, hanem bizonyos mikrotápanyagok hiánya is okozhat rendellenességeket a mitokondriális működésben. Ilyenek például a B-vitaminok, a C-vitamin, az E-vitamin, a szelén, a cink, a Q10-koenzim, a koffein, a melatonin, a karnitin, a liponsav és a taurin. Ezek többsége a mitokondriális energiatermelés különböző részfolyamataiban játszik szerepet, a szelén jelenléte ezen kívül még a mitokondriumok keletkezésében is fontos ³². A táplálkozás és életmód szerepe természetesen nem merül ki a mitokondriális funkciók fenntartásában, más mechanizmusokon keresztül is kapcsolódik a pszichés egészséghez.

A központi idegrendszer neurotranszmittereinek többsége a gasztrointesztinális traktusban is jelen van. Részben a bél enteroendokrin sejtjei, részben a bélbaktériumok által keletkeznek. Bizonyos transzmittereknek vagy előanyagaiknak (prekurzorok) azonban nemcsak a termelésére, de fogyasztására is képes a bélflóra ⁴⁹. Például: GABA-t termel a Bacteroides fragilis, fogyaszt az Evtepia gabavorous ⁵⁰, noradrenalint termel és fogyaszt az Escherichia coli ⁵¹, triptofánt fogyasztanak az Alistipes fajok ⁵², szerotonint termel az E.coli ⁵³, de a sor még hosszan folytatható lenne. A bélben keletkező ingerületátvivő molekulák többnyire helyi funkciókat látnak el, mivel a vér-agy gát számukra -egészséges körülmények között- nem átjárható. Hatásaikat ilyenkor a nervus vagus közvetítheti az agy felé ⁵³. Gyulladásos folyamatok során azonban a vér-agy gát szelektivitása sérül, a vérkeringésben megjelenő molekulák nagyobb arányban juthatnak az agyba. A prekurzor molekulák viszont még ép vér-agy gát mellett is átjutnak a központi idegrendszerbe, így részt vesznek az ingerületátvivő anyagok szintézisében ⁴⁹. A bélflóra a depresszió kialakulásában szerepet játszó valamennyi neurotranszmitter-rendszerhez kapcsolódik: tehát a szerotonin-, a dopamin-, a noradrenalin-, a GABA-, a glutamát-, a hisztamin- és az acetilkolin-rendszerekhez is. Kiemelt jelentősége miatt a szerotonerg- és a dopamin/noradrenalin-rendszerekkel részletesebben is foglalkozunk. Szerotonin és a bélflóra A szerotonin körülbelül 90%-a a perifériás szövetekben, főként a bélhám enterochromaffin sejtjeiben szintetizálódik. Nem képes átjutni a vér-agy gáton, előanyaga, a triptofán viszont igen ⁴⁹. A triptofán egy esszenciális aminosav, azaz a szervezetünk nem tudja megtermelni, táplálékkal kell biztosítanunk a bevitelét. A triptofán hozzáférhetőségét számos baktériumtörzs képes befolyásolni ⁹. Vannak olyanok, melyek a triptofánt használják saját növekedésükhöz, mint az Alistipes fajok ⁵², vagy gyulladást provokálva a korábban említett kynurenin útvonal aktiválásával szorítják vissza a szerotoninszintézist ⁹. A Turicibacter sanguinis szerotonint használ a saját növekedéséhez ⁵⁴. Ezzel szemben egyes baktériumok, mint például a Clostridium vagy Staphylococcus fajok, elő is segíthetik a szerotonin bioszintézisét a bélben ⁴⁹, és vannak olyanok is, melyek maguk is képesek megtermelni (pl. az Escherichia coli) ⁵³. Mivel dinamikus kölcsönhatás figyelhető meg a szerotonerg rendszer és a HPA-tengely között, a mikrobiom közvetett módon, a stressztengelyen keresztül is hatással lehet a szerotonin-rendszerre ⁹. A szerotonin hatása a bélműködésre rendkívül sokrétű. Amellett, hogy élettanilag szabályozza a motilitást és szekréciót, befolyásolni tudja a bél áteresztő-képességét: magas szintje javítja, alacsony szintje rontja a bél barrier-funkcióját. ⁵⁴ Dopamin, noradrenalin és a bélflóra A dopamin az egyik fő neurotranszmitter, amely a jutalomvezérelt viselkedésben játszik szerepet, és a noradrenalin és az adrenalin előanyaga. Az emberi szervezet dopamintermelésének több mint 50%-a a bélben történik, ahol többnyire helyi funkciókat lát el (pl. a gyomorürülés, bélmotilitás, szekréció szabályozása ⁴⁹), de hatásai a bolygóideg közvetítésével eljuthatnak az agyba is ⁵³. A baktériumok is képesek reagálni ezekre a katekolaminokra, sőt termelhetik is őket. Például egy patogén Escherichia coli törzs dopamin és noradrenalin jelenlétében gyorsabb növekedést, megnövekedett mozgékonyságot, biofilm-képződést és fokozott virulenciát mutat. Emellett más kórokozók, mint pl. a Klebsiella pneumoniae, a Pseudomonas aeruginosa, a Shigella sonnei vagy a Staphylococcus aureus is gyorsabb növekedést mutatnak noradrenalin jelenlétében. Egyes baktériumok képesek meg is termelni ezeket a molekulákat, mint pl. az E.coli vagy a Bacillus subtilis. A bélflóra által termelt rövid láncú zsírsavak is hatással lehetnek az ingerületátvivők agyi szintézisére. Összességében egyre több bizonyíték utal arra, hogy a mikrobiom befolyásolhatja a katekolaminok termelődését vagy lebomlását a gazdaszervezetben, mely jelenség fontos lehet a pszichés betegségek kialakulásában. ^{49, 51}

A rövid láncú zsírsavak (SCFA-k) kis szerves vegyületek, amelyeket a vastagbél mikroorganizmusai termelnek a szénhidrátok anaerob fermentációja során. Központi szerepet játszanak a mikrobiom-bél-agy tengelyen keresztüli kommunikációban. A három legnagyobb mennyiségben termelt rövid láncú zsírsav: az acetát, a butirát és a propionát ⁵³. Ezeken kívül több SCFA is ismert, de részletesebben a fentiekkel foglalkozunk. A rövid láncú zsírsavak táplálékul szolgálnak mind a baktériumok mind a bélhámsejtek számára, valamint összességében javítják a bél egészségét. Fenntartják az intesztinális barrier integritását, serkentik a nyákképződést, csökkentik a gyulladásos folyamatokat, elősegítik az antimikrobiális peptidek felszabadulását, valamint daganatellenes hatásúak ^{9, 54}. Szabályozzák az enteroendokrin sejtek működését, ezzel pedig olyan molekulák felszabadulását a bélben, mint a ghrelin, szerotonin, dopamin, noradrenalin, stb. ²² Az SCFA-k a vastagbélből könnyen felszívódnak, és az emberi szervezet egyéb fontos élettani folyamataihoz csatlakoznak. Többek közt serkentik az energiafelhasználást a vázizmokban és a májban, javítják az inzulinérzékenységet, növelik a jóllakottság érzését és jótékony hatásúak elhízás esetén ⁵⁵.Receptoraik megtalálhatók az immun- és idegsejteken is. Szabályozzák a T- és B-limfociták működését, melyeknek az immunválasz kialakításában van nagy jelentősége. Ezen kívül hatással vannak a perifériás idegrendszer részét képező zsigeri idegfonatokra, valamint a vegetatív és érző idegdúcokra is. A bolygóideg közvetítésével egyes agyi régiókat is elérnek, például a hipotalamikus rendszert, ezzel a stressztengely működését befolyásolhatják. ⁹ Azonban nemcsak közvetett, hanem közvetlen hatást is gyakorolnak a központi idegrendszerre. Ők maguk könnyedén átjutnak a vér-agy gáton, valamint képesek annak működését kedvezően befolyásolni a tight junction fehérjék (sejtek közti szoros kapcsolatok) szintézisének szabályozásával. Az acetát felhalmozódhat a hipotalamusz területén, ezzel direkt módon is befolyásolva a HPA-tengely aktivitását, és serkentve a helyi GABA-termelést. Ezen túl az SCFA-k elősegítik a mikroglia sejtek érését és működését. A mikrogliák az agyi immunvédelemért és különböző fejlődési folyamatokért felelnek. Az SCFA-k az epigenetikai szabályozás révén is hatnak, azaz serkentik egyes - a depresszió szempontjából releváns- gének kifejeződését. Így elősegítik például a dopamin keletkezését az agyban, visszaszorítják viszont a noradrenalinná történő átalakulását, valamint serkentik a BDNF termelődését is. ⁵⁴ A rövid láncú zsírsavak tehát komplex módon befolyásolják a központi idegrendszert, ezzel együtt a hangulatot, kogníciót és a stresszre adott választ. Számos előnyös tulajdonságuk mellett azonban káros hatásaik is lehetnek. Az acetát például elősegítheti a bélben az IL-6 citokin szekrécióját és növeli a neutrofil sejtek toborzását ⁵⁴, illetve a nem-alkoholos zsírmájban szenvedőknél tovább ronthatja a zsírfelhalmozódást ⁵⁵. Az SCFA-k neurokémiai károsodást is okozhatnak, pl. a propionsav ronthatja a GABA/glutamát arányt az agyban, ami pszichés tünetek kialakulásához vezethet. A legnagyobb vita a butirátot övezi. Daganatellenes, gyulladáscsökkentő, sejtregenerációt elősegítő hatásai mellett, ezek szöges ellentétét is megfigyelték: elősegítheti a vastagbélhám átalakulását, ezzel hozzájárulva a vastagbélrák kialakulásához, emellett vastagbélgyulladást, húgycsőgyulladást és vesemedence-gyulladást is okozhat, valamint hozzájárulhat az elhízás kialakulásához. ⁵⁶ Összességében elmondható, hogy különböző rövid láncú zsírsavak eltérő hatásokat fejthetnek ki. Biológiai aktivitásuk az általános egészségi állapottól függ, illetve olyan tényezőktől, amelyek feltérképezése még további tudományos kutatásokat igényel. Egy olyan egészséges bélflóra kialakítása, amely az SCFA-kat megfelelő arányban és mennyiségben biztosítja, depresszióban és egyéb pszichés zavarok esetén előnyös, ehhez viszont szükséges az aktuális mikrobiális összetétel ismerete. Anélkül prebiotikumok szedése, vagy a rövid láncú zsírsavak étrendkiegészítőként történő adagolása akár káros is lehet.

HPA-tengely A bél mikrobiomja szerepet játszik a HPA-tengely fejlődésében és működésében ⁵⁷. Egyrészt az enterális idegrendszer (a beleket behálózó idegi fonatok) közvetítésével is kapcsolatban állnak egymással, másrészt a keringésbe kerülő bakteriális antigének is aktiválják a stressztengelyt. Nemrégiben azt is kimutatták, hogy a mikrobiom befolyásolja a HPA-tengely működéséhez kapcsolódó fehérjék szintézisét a gének szintjén is. ⁹ Ugyanakkor a stressztengely is hatással van az enterális idegrendszerre a bélmotilitás és a szekréció megváltoztatásával, valamint a keringő kortizol maga is befolyásolja a bélflóra összetételét és a bél áteresztőképességét ⁹. Tartós stressz hatására a mikrobiom diverzitása csökken, a patogén baktériumok aránya viszont növekedhet. A baktériumok könnyebben tapadnak a bélhámsejtekhez, amely elősegíti gyulladás kialakulását. A sejtek közti szoros kapcsolatok károsodnak, így a bél áteresztővé válhat. ^58–59 Nervus vagus A bolygóideg (nervus vagus, X. agyideg) a bélflóra és az agy közötti legközvetlenebb jelátviteli útvonal. Ez az ideg szerepet játszik a stresszreakcióban, a tanulási és memória funkciókban, a szorongással és félelemmel kapcsolatos viselkedésben, valamint az agyi plaszticitás fenntartásában is. Így a bél mikrobiomja a vagus ideg közvetítésével sokrétű hatást képes kifejteni az agyműködésre. ⁹ Ez a kapcsolat is kétirányú, azaz a vagus ideg is képes befolyásolni a bélben zajló folyamatokat. Úgy tűnik, különbséget tesz a nem patogén és a potenciálisan patogén baktériumok között még nyílt gyulladás hiányában is. A bélből érkező bizonyos vagális jelek gyulladáscsökkentő reflexet indíthatnak el, mely végül olyan mediátorok felszabadulásához vezet (pl. acetilkolin), amely az immunsejtekkel való kölcsönhatás révén csillapítja a gyulladást ^{11, 60}. A vagus idegnek ez az immunmoduláló szerepe az agyműködésre és a hangulatra is hatással van. Bélhormonok A bélbaktériumok befolyásolják az enteroendokrin sejtek (a bél hormontermelő sejtjei) számát és aktivitását is. Az enteroendokrin sejtek a béltraktus teljes hosszában megtalálhatók, és a hámsejtek körülbelül 1%-át teszik ki. Számos fajtáját különíthetjük el az általuk termelt hormonok szerint. Ezek a hormonok többféle biológiai funkciót látnak el (pl. táplálékfelvétel, gyomorürülés, bélmotilitás, glükózanyagcsere, stb. szabályozása ⁶¹). Számos bélpeptid részt vesz a bél-agy tengely kommunikációjában közvetett mechanizmusokon keresztül, például a bolygóideg modulációjával, vagy közvetlenül a vér-agy gáton áthaladva. Elsődleges célterületük a hipotalamusz régiója, amely a táplálkozási magatartásért és az éhség-jóllakottság egyensúlyának szabályozásáért felelős ⁶², de akár védő hatással lehetnek a toxikus mikrobiális metabolitok által okozott neuronkárosodással szemben. ²¹ A számos hormon közül a pszichés problémák vonatkozásában érdemes kiemelnünk a ghrelint és a leptint. Sokrétű funkcióik mellett az étvágy szabályozásában játszanak szerepet. Mind a homeosztatikus (nevezzük “élettanilag szükségesnek”, amely a szervezet tápanyagellátása érdekében történik), mind a hedonikus, azaz “örömszerző” étkezést szabályozzák a dopamin jelátvitel befolyásolásával ⁶³. A ghrelin az étvágy növekedését eredményezi, emellett szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban, stimulálja a stresszválasz kialakulását a glükokortikoidok szintjének növelésével, szerepet játszik a szív- és érrendszer működésében, valamint a hangulat szabályozásában is. A leptin hatásai ellentétesek: mind az étvágyat, mind a glükokortikoidok szintjét csökkenti ²¹. A bélflóra képes a bélpeptidek, így a ghrelin és a leptin felszabadulását befolyásolni, ezzel is hozzájárulva a hangulati és metabolikus változásokhoz. ^62–63

A bélflóra egyensúlyának felborulása a bélfal fokozott áteresztőképességéhez vezethet, ami lehetővé teszi, hogy bakteriális antigének bekerüljenek a keringésbe. Ezeket az antigéneket az immunrendszer felismeri és reagál rájuk, elindul egy gyulladásos kaszkád, melynek hatásai aztán minden szervet és szövetet elérnek, többet közt a stressztengelyt és a központi idegrendszert is. Ezen folyamatok mechanizmusait és jelentőségét a korábbiakban már tárgyaltuk. A bél mikrobiomja és az immunrendszer közötti kölcsönhatások kétirányúak, tehát az egyéb okból kialakult gyulladásos állapot visszahat a bélflóra egészségére: csökkenhet a faji diverzitás, illetve patogén kolóniák jelenhetnek meg.

A tápcsatorna emésztési és felszívódási funkciói meghatározóak a szervezet tápanyag-ellátottsága szempontjából. Ezek rendkívül összetett folyamatok, melyhez elengedhetetlen a megfelelő pH (főleg a gyomor kellően savas közege), a különböző emésztőenzimek, epesavak jelenléte, az ép nyálkahártya, a hormonrendszer és a vegetatív idegrendszer megfelelő működése. A baktériumflóra rendellenességei (pl. SIBO, diszbiózis, vagy patogén kolóniák jelenléte) számos ponton megzavarhatják ezt a folyamatot. Pl. Helicobacter pylori jelenlétében a gyomor pH-ja nem megfelelő, vagy SIBO esetén a vékonybélben az epesavak működése és a zsíremésztés zavart szenvedhet, vagy a bélnyálkahártyát érintő gyulladás következtében a hámsejtek funkciói károsodnak. Előfordulhat az is, hogy egyes patogén kolóniák a táplálék vastartalmát elfogyasztják a gazdaszervezet elől. Tehát egy nem megfelelő összetételű bélflóra a mikro-és makrotápanyagok hozzáférhetőségét nagyon nagy mértékben képes befolyásolni. ⁶⁴ A normál, egészséges mikrobiom részét képező baktériumok többsége viszont, például a Lactobacillus és Bifidobacterium fajok vitaminokat (különösen B- és K-vitaminokat) szintetizálnak az anyagcsere-folyamataik részeként. Ezek a kulcsfontosságú mikrotápanyagok nagyrészt helyi hatásokat fejtenek ki, de a bélből fel is szívódhatnak, így rengeteg élettani folyamatban játszhatnak szerepet. Átjutnak a vér-agy gáton, a központi idegrendszert elérve pedig az energia-anyagcserétől kezdve a neurotranszmitterek szintéziséig számos funkciót ellátnak. ⁵³

A vér-agy gát az agyi kapillárisokat körülvevő többrétegű barrier, amely kulcsfontosságú szabályozója a tápanyagok, egyéb vegyületek, sejtes elemek, más ágensek vérből agyba történő bejutásának. Ideális esetben fenntartja a megfelelő mikrokörnyezetet az idegi funkciók számára, biztosítja az agy tápanyagellátását, és egyúttal megakadályozza a potenciálisan veszélyes molekulák és sejtek bejutását. ¹¹ A bélmikrobiom összetételének kedvezőtlen változása a bélfal áteresztőképességének növekedéséhez vezethet, így a baktériumok és különböző anyagcseretermékeik, toxinjaik a véráramba juthatnak, mely szisztémás immunválaszt eredményez. A gyulladásos folyamat és keringő citokinek következtében a vér-agy gát nem tudja többé megfelelően ellátni a barrierfunkciót. A baktériumok nemcsak indirekt, hanem direkt módon is képesek a vér-agy gát működését befolyásolni. A gram-negatív baktériumok sejtfalában található LPS-molekulák, valamint a gram-pozitív baktériumokból származó LTA- molekulák képesek a barriert alkotó sejtek membránjához kötődni, és ily módon modulálni működésüket. Ezzel szemben a baktériumok által termelt rövid láncú zsírsavak, mint pl. az acetát, propionát és butirát, a barrierfunkcióra jótékony hatással vannak. ⁶⁵

A bél diszbiózisa kapcsán a bél-agy tengellyel összefüggő szövetek sejtjeinek megváltozik a működése, amely többek közt a termelődő fehérjék összetételében érhető tetten. A változások leginkább az energia-anyagcsere folyamatait érintik. Az energia-anyagcsere viszont annyira központi eleme a sejtek működésének, hogy zavarával számos más biológiai funkció károsodása is együttjár. A leginkább érintett szervek az agy egyes területei, a máj és a bél. Állatkísérletben összehasonlították a stressz következtében kialakult fehérjeváltozásokat a diszbiózis következtében kialakult változásokkal, és azt találták, hogy - bár mindkét csoportban megjelent a depressziós magatartás - a fehérjeprofil csak részben mutatott átfedést. Tehát a mikrobiom a pszichológiai stressztől különböző és attól független módokon is hozzájárulhat a depressziós tünetek kialakulásához. ¹

2. ábra: A depresszió kialakulási faktorai